ENSAYO: Polimorfismo genético

Polimorfismos genéticos farmacológicos

(como alteradores de la farmacocinética)

Después de que el fármaco se incorpora desde la circulación sistémica a los diferentes órganos y tejidos corporales donde va a alcanzar lugares en los que ejercerá su acción o llegará al sitio del organismo donde se almacenará,  viene su posterior metabolismo o biotransformación en los diferentes órganos del cuerpo. El objetivo principal de la biotransformación es transformar a los fármacos en productos más polares y más solubles en agua, favoreciendo que sean más rápido y fácilmente excretados y eliminados tanto por vía biliar como por vía renal. (1)

En todos los procesos de la farmacocinética se ve una semejanza, independiente del organismo e individuo que se esté medicando,  a excepción de este proceso; la biotranformación. Entonces, ¿no todos los individuos hacen la fase de biotransformación por  igual? , ¿es que acaso existen factores que modifican esta fase tan esencial ?

Pues sí, existen diversos factores que modifican la  biotransformación de los fármacos entre los cuales la literatura menciona los factores químicos, factores físicos, factores farmacológicos, factores patológicos y los factores genéticos.  En este último el polimorfismo genético es el principal factor que explica porque el metabolismo de un mismo fármaco puede ser distinto en individuos de la misma especie, lo que explicaría la hipersusceptibilidad a ciertos fármacos. (2)

Los primeros ejemplos de fármacos suscritos a polimorfismos genéticos fueron el antituberculoso isoniazida, el relajante muscular succinilcolina y el anticoagulante warfarina.

El polimorfismo genético auténtico se concibe como la presencia de un alelo variante de un gen con una frecuencia ≥ 1% del total de la población, lo que cambia la expresión o la actividad funcional (o los dos) del producto génico. Existen polimorfismos genéticos bien definidos con transcendencia clínica en enzimas para la fase I y fase II del metabolismo farmacológico que modifican la eficacia del medicamento o los efectos secundarios al mismo. Con frecuencia estas reacciones ameritan algunos ajustes en la dosis, una consideración determinante sobre todo para los fármacos con índices terapéuticos bajos.

Existen informes de mutaciones genéticas en el metabolismo oxidativo fase I de muchos fármacos. Las isoenzimas hepáticas humanas P450 3A4, 2C9, 2D6, 1A2 y 2B6 producen aproximadamente el 75% de todo el metabolismo farmacológico fase I con relevancia clínica, lo que representa cerca del 60 % de toda la biotransformación farmacológica y excreción. Por lo tanto, los polimorfismos genéticos de estas enzimas, que tienen una relevancia significativa en el metabolismo farmacológico fase I, pueden alterar la farmacocinética y la repercusión o duración de la respuesta farmacológica y fenómenos relacionados.

Existen tres polimorfismos genéticos de  P450 muy bien determinados, lo que otorga cierta información sobre los posibles mecanismos moleculares subyacentes; tienen relevancia clínica, ya que requieren retoques en la dosis. El primero es el polimorfismo de tipo oxidación de debrisoquina-esparteína, que parece ser, ocurre en 3 a 10% de los caucásicos y se hereda como rasgo autosómico recesivo.  El segundo polimorfismo genético farmacológico muy bien estudiado, afecta a la 4-hidroxilación aromática del anticonvulsivo mefenitoína, catalizada por CYP2C19. Este polimorfismo, que también se hereda como rasgo autosómico recesivo, ocurre en 3 a 5% de las poblaciones caucásicas y en 18 a 23% de las poblaciones japonesas. El tercer polimorfismo genético relativamente bien caracterizado es el de la enzima  CYP2C9.

También existen polomorfismos genéticos en la expresión de enzimas de la fase II, por ejemplo la succinilcolina se metaboliza sólo a la mitad de la velocidad en personas con deficiencia genética de seudocolinesterasa. Distintas mutaciones, heredadas como rasgos autosómicos recesivos, producen la deficiencia enzimática. (3) (4)

Entonces, se puede concluir, que el polimorfismo genético permite determinar las características genéticas de una población, que a partir de ello y a través de estudios y diversos procedimientos permite optimizar y ajustar dosis para una respuesta ante un medicamento (fármaco) indicado y/o tomar las medidas posibles ante un evento fisiopatológico que puede tener éste en el paciente, ya sea optimizando la eficacia de un tratamiento terapéutico o evitando efectos secundarios como reacciones adversas, totalmente perjudiciales para el paciente o tratado.

REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS

1.    Juan C. Alvarado A. Apuntes de farmacología. Apuntes médicos del Perú E.I.R.L. 2015; 4ª edición: p. 66-86

2.    E. Guillén-Navarro et al. Genética y enfermedad. Concepto de genética médica. Nefrología Sup Ext 2011; 2(1):3-10

3.    Bertram G. Katzung. Farmacología básica y clínica. A Lange medical book. Mac Graw Hill. 2012; 12ª edición: p. 61-65

4.    Marco Antonio Checa Caratachea. Polimorfismos genéticos: Importancia y aplicaciones. Julio-Septiembre 2007, Segunda Época, Vol. 20 No 3.

5. Luis Quiñones Sepúlveda et al. Genetic polymorphisms and its influence in chemotherapeutic treatment of leukemic patients. Cuad Méd Soc (Chile) 2010, 50 (4): 288-295