Desarrollo y evaluación de medicamentos nuevos
INDICE
1.
Resumen
2.
Introducción
3.
Farmacología clínica
4.
Ensayos clínicos
5.
Fases de desarrollo de los nuevos medicamentos
5.1.
Exámenes
de síntesis y tamizaje
5.2.
Estudios
preclínicos
5.3.
Fase
I
5.4.
Fase
II
5.5.
Fase
III
5.6.
Fase
IV
5.7.
Recientemente
se ha incluido el concepto de Fase 0
6.
El Perú como blanco para la implementación de ensayos clínicos
7.
Conclusiones
8.
Referencias
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1. Resumen
Tras el largo proceso de descubrimiento de un fármaco
(identificación de un objetivo y validación de un candidato a medicamento), aún
queda mucho para que el proceso de desarrollo de un fármaco esté completo. El
desarrollo de un fármaco engloba su seguridad, eficacia, formulación y
fabricación. Normalmente, los estudios de seguridad comienzan con diversos
experimentos denominados estudios preclínicos. Cuando estos estudios prevén que
el candidato a medicamento es seguro, se inicia su evaluación en seres humanos
en una serie de estudios conocidos como ensayos clínicos. El Perú no es
ajeno a estas prácticas, sin embargo en el contexto sudamericano no está bien
posicionado, lo cual no es difícil de superar porque ha habido una creciente
tendencia de estudios aprobados.
2. Introducción
El avance de la farmacología,
beneficiado por el desarrollo de métodos
de experimentación, no sólo ha permitido distinguir los principios activos de
preparaciones que contenían mezclas complejas de sustancias, sino que también
ha permitido determinar cómo éstos producen sus efectos en los organismos
vivos. Conjuntamente, la intensa investigación desarrollada dentro de la
industria farmacéutica, dio origen a la proliferación de medicamentos nuevos.
Un mayor número de enfermedades se beneficiaron con la introducción de estos
productos. Sin embargo, muchos de ellos carecían de investigación clínica
sistematizada, y la aparición de efectos adversos severos, como la focomelia
producida por la talidomida en 1962, obligó a los gobiernos a promulgar normas
y reglamentos que protegieran al ser humano de los efectos nocivos propios de
todo fármaco. Esto permitió la creación de Comités de Ética y de Investigación
que vigilara el desarrollo de la investigación clínica en humanos. Debido a los
adelantos de la Biología Molecular, la investigación farmacológica actual, ha
mostrado importantes y novedosos avances. Nuevos medicamentos son
constantemente adicionados al arsenal terapéutico.
3.
Farmacología
clínica
La
Farmacología Clínica es la especialidad médica que evalúa los efectos de los
fármacos en la especie humana, tanto en la población general, como en subgrupos
específicos y en pacientes concretos. Esta evaluación se centra en la relación
entre los efectos terapéuticos (beneficios), los efectos indeseables (riesgos)
y los costes de las intervenciones terapéuticas e incluye la eficacia,
seguridad, efectividad y eficiencia. Para ello, utiliza conocimientos y métodos
propios, basados en la Medicina, la Farmacología y la Epidemiología.
En
el año 1970, se publica el informe técnico 446 de la OMS, “Farmacología
Clínica: actividades, servicios y enseñanza”, en el que se recomienda el
desarrollo de la especialidad como una disciplina integrada en los sistemas de
salud, y en el que se señala entre sus funciones “mejorar el cuidado de los
pacientes promoviendo un uso más efectivo y seguro de los medicamentos,
incrementar el conocimiento a través de la investigación, transmitir este
conocimiento a través de la enseñanza y promover servicios tales como
información sobre medicamentos, análisis de fármacos, monitorización del abuso
de fármacos y asesoría en el diseño de estudios”. (1,6)
4. Ensayos clínicos
El término “Ensayo clínico” es muy
amplio y se refiere a los procesos de evaluación de un nuevo medicamento en el
ser humano. En general, el término ensayo clínico es aplicable a todas las fases
(I a IV) del desarrollo de un nuevo medicamento, ya que contempla la evaluación
experimental de una sustancia o medicamento mediante su administración o
aplicación al ser humano con alguno de estos fines: a) Poner de manifiesto sus
efectos farmacodinámicos o farmacocinéticos, b) Establecer su eficacia para una
indicación terapéutica, profiláctica o diagnóstica determinada, c) Conocer el
perfil de sus reacciones adversas y establecer su seguridad. (2,5)
5. Fases de desarrollo de los nuevos
medicamentos
Es misión de la investigación
farmacéutica lograr un entendimiento cabal de la enfermedad para poner a
disposición tratamientos nuevos, seguros y eficaces. Este es un proceso largo y
riguroso, en el cual se sigue una serie de pasos y procedimientos que inician
con la validación de blancos para la acción de los medicamentos; luego se
desarrollan moléculas potenciales que interactúen con el blanco escogido;
posteriormente, se procede a comprobar la eficacia y seguridad de estas
moléculas en animales vivos de laboratorio. Solo entonces se procede a
comprobar su eficacia y seguridad en seres humanos mediante ensayos clínicos
controlados; para así finalmente, obtener la aprobación de comercialización del
nuevo medicamento. Puede tomar hasta 15 años desarrollar un nuevo medicamento,
desde los estadios más tempranos del proceso hasta su disponibilidad en las manos
de médicos y pacientes. Los profesionales de la salud están llamados a conocer
los detalles del procedimiento de I&D, para evaluar críticamente los productos
farmacéuticos, reconocer la importancia de informar eventos adversos y educar a
los pacientes acerca de su participación en ensayos clínicos; es de igual
importancia, que los pacientes accedan a esta información, tanto como las
instancias administrativas de los proveedores de salud y entidades reguladoras
gubernamentales. Los beneficios de este conocimiento requieren de la
concurrencia de estos grupos y su articulación. Si bien las agencias
regulatorias de cada país norman sus procedimientos para la aprobación de
ensayos clínicos y registro de medicamentos, es usual referirse a la
normatividad de la Food and Drug Administration (FDA) de los EE. UU. para
ilustrar el proceso de aprobación de una nueva droga, dado el alto nivel de
vigilancia y el alto grado de especialización requerido. Según la FDA los
proyectos de investigación deben pasar por diversas fases, para cada una de
ellas se debe diseñar ensayos clínicos específicos.(2) A continuación se presentan brevemente cada
una de estas fases señalando las características más importantes de cada una.
5.1.
Exámenes de síntesis y tamizaje. Constituida
esencialmente por la investigación de los blancos terapéuticos y el desarrollo
de nuevas moléculas que interactúan con estos blancos.
5.2.
Estudios preclínicos. Para evaluar
la eficacia y seguridad de las nuevas drogas en animales de laboratorio.
5.3.
Fase I. Es el primer estadio de desarrollo de
medicamentos en seres humanos con el fin de evaluar su perfil de seguridad con
ensayos de dosis respuesta en una pequeña muestra de voluntarios sanos; se
evalúa además su farmacocinética, sus vías de administración, así como
interacciones con alimentos u otros fármacos. La solicitud para acceder a
ensayos fase I debe incluir datos químicos y de manufactura, resultados de
pruebas en animales, el propósito de probar una nueva droga, estrategias para
la protección de voluntarios y un plan para el desarrollo clínico; esta
solicitud es conocida como IND (nuevo fármaco en investigación, por sus siglas
en inglés) por la FDA.
5.4.
Fase II. Aplica en
pequeños grupos de sujetos de investigación (cientos) para evaluar la eficacia
en pacientes que padecen una enfermedad en particular. En esta fase se
establecen las relaciones dosis-respuesta terapéutica.
5.5.
Fase III. Determinan
si el medicamento modifica la historia natural de la enfermedad con grupos más
numerosos de pacientes (cientos a miles); es decir, se establecen criterios de
superioridad, no inferioridad o equivalencia con respecto a la droga de
comparación o placebo.
5.6.
Fase IV. Exploran
nuevas indicaciones terapéuticas, formulaciones e interacciones. Apoyan la
definición de eficacia terapéutica real, el seguimiento de eventos adversos a
largo plazo y el impacto en la calidad de vida.
5.7.
Recientemente se ha incluido el concepto de
Fase 0,
que aplica para el desarrollo de drogas oncológicas como respuesta a una
normativa de la FDA para hacer más expeditiva la evaluación de nuevas moléculas
y explorar nuevos agentes a dosis subterapéuticas. Si los resultados de las
fases I, II y III son favorables se procede con una nueva solicitud denominada
NDA (solicitud de nuevo medicamento, por sus siglas en inglés) que contiene la
información preclínica y clínica, el perfil químico, el proceso de manufactura,
la farmacología y toxicidad, la farmacocinética en humanos, e indicaciones
propuestas. Los resultados del proceso de desarrollo permiten que el proyecto
continúe, se modifique o que se detenga en caso que el riesgo se demuestre
inaceptable o porque el beneficio se hace evidente; esta rigurosidad determina que
de cada 5000 a 10 000 compuestos que ingresan a las pruebas preclínicas,
usualmente solo uno es aprobado para su comercialización. Evidentemente, el
costo de desarrollo de una molécula luego de todo el proceso descrito es elevado,
tal es así que PhRMA informó que este costo alcanzó en el año 2005 los 1 300
millones de dólares. Cabe indicar además, que la agencia regulatoria puede
solicitar mayor información de fármaco-vigilancia luego del lanzamiento al
mercado de un nuevo medicamento o limitar su uso a determinados grupos de
pacientes. La fármaco-vigilancia es una actividad de suma importancia, ya que
hasta los estudios de fase III mejor diseñados podrían ser insuficientes para
revelar situaciones que solo se hacen aparentes cuando se abre el uso de un medicamento
a un número mayor de pacientes. Es decir luego de los 15 años que puede tomar
el desarrollo de un medicamento, este debe estar bajo fármaco-vigilancia
constante y regulado durante un tiempo indefinido. (3)
6. El Perú como blanco para la implementación
de ensayos clínicos
La mayor cantidad de compañías
farmacéuticas se encuentran establecidas en EE. UU. y Europa; por consiguiente,
la mayor densidad de estudios clínicos se encuentra en estas regiones. Sin
embargo, de acuerdo con ClinicalTrials.gov, la mayor base de datos de ensayos
clínicos, dirigida por la Biblioteca Nacional de Medicina (NLM) del Instituto
Nacional de Salud (NIH) de los EE. UU. (8,18), el 5% de todos los ensayos
registrados tienen centros de investigación en Latinoamérica en donde Perú
ocupa el quinto lugar con 6% del total, detrás de Brasil, México, Argentina y
Chile. El Perú cuenta con una regulación de ensayos clínicos vigente desde el
año 2006 que rige la investigación clínica y determina, entre otros, los
tiempos de aprobación de los ensayos clínicos. El Instituto Nacional de Salud
(INS) evalúa los protocolos sometidos para aprobación y supervisa las
actividades de los centros de investigación y los comités de ética, el registro
de estudios clínicos aprobados por el INS data de 1995. La tendencia fue
creciente hasta el año 2009 con un pico de 134 estudios aprobados, disminuyendo
desde entonces. En el 2011 se aprobaron 91 estudios y hasta el 30 de septiembre
de 2012 se habían aprobado 53 estudios, de acuerdo con datos del portal del INS.
Se evidencia, además, que el número de estudios presentados para aprobación, y
el porcentaje de estudios aprobados por el INS tienden a disminuir desde el
2009, mientras que el porcentaje de estudios rechazados crece desde entonces.
Con relación a cuáles son las organizaciones con mayor protagonismo en el
I&D de nuevos medicamentos. (3)
7. Conclusiones
Las investigaciones clínicas en el
contexto global se abordan teniendo en cuenta los problemas de salud
identificados en la población y se desarrollan con alto rigor científico lo que
permite obtener resultados que pueden contribuir a la toma de decisiones en el
ámbito de la salud pública.
El ensayo clínico controlado a pesar
de algunas limitaciones representa un papel importante en la obtención de las
evidencias científicas necesarias para sustentar estas decisiones ya que
constituye el patrón de oro de evaluación de nuevos fármacos y propulsor de la
Medicina basada en la evidencia.
Los ensayos clínicos diseñados según
los intereses de los sistemas de salud pública y de la población blanco a la
cual van dirigidas las nuevas terapias evaluadas, constituyen un camino
imprescindible para que la salud pública eleve su nivel de organización y de
eficiencia, lo que permite a su vez generar investigaciones científicas y
obtener resultados sólidos para tomar las decisiones adecuadas en beneficio de
la humanidad. (4)
8. Referencias bibliográficas
1.
Guerrero
G, Lorenzana-jiménez M. Las fases en el desarrollo de nuevos medicamentos. Rev
Fac Med UNAM. 2009;52(6):260–4.
2.
Bash
E. No Title No Title. PhD Propos. 2015;1:1–4.
3.
Simposio
DEVELOPMENT OF NEW DRUGS : OPPORTUNITIES AND BENEFITS FOR PERU OPORTUNIDADES Y
BENEFICIOS PARA EL PERÚ. 29(4).
4.
López
MMF. Los ensayos clínicos y su contribución a la salud pública cubana. Rev Cuba
Salud Pública [Internet]. 2012;38(5):771–80. Available from:
http://content.ebscohost.com/ContentServer.asp?T=P&P=AN&K=88916078&S=R&D=lth&EbscoContent=dGJyMNLe80SeprE40dvuOLCmr02ep7dSsqm4TbeWxWXS&ContentCustomer=dGJyMPGrr0q0rq9LuePfgeyx43zx\nhttp://content.ebscohost.com/ContentServer.asp?T=P&P=AN&K=88916078&S=R&D=lt
5.
1.
Axpe CG, Bello AV, Concha TP. Fármacos
antiepilépticos utilizados en la infancia . Nuevos productos y nuevos
conceptos. 2010;58(2):136–45.
6.
http://se-fc.org/gestor/la-sociedad/que-es-la-farmacologia-clinica.html
